La Valtiberina è attraversata dalla Statale Tiberina 3, e dalla Superstrada E45. Altre strade la collegano ad Arezzo, alla Valdichiana, al Casentino, alla Romagna, al Montefeltro e all’Adriatico. L'Alta valle del Tevere fu punto d’incontro tra la civiltà umbra e quella etrusca, tra la bizantina e quella longobarda. Le influenze dei vari popoli, sono evidenti ancora oggi nell'architettura dei palazzi, nelle tradizioni artigianali e nella gastronomia. I vescovi di Arezzo, i signori di Rimini e del Montefeltro, i papi e i Fiorentini si sono contesi questi territori. I patrizi romani vi costruirono ville. Poi feudatari e gli abati vi eressero castelli e monasteri. Qui nacquero Michelangelo e Piero della Francesca. Nella valle Sansepolcro ha esercitato il ruolo di città dotata di una propria autonomia culturale. In Valtiberina si trova Anghiari, uno dei più bei borghi italiani; centri fluviali come Pieve Santo Stefano, badie camaldolesi e conventi francescani, pievi e castelli medievali.

L'agicoltura è ancora oggi un elemento importante per l'economia della valle ed inevitabilmente questo si rispecchia nei prodotti tipici: formaggi, salumi, frutta, legumi, verdure, miele, tartufi, funghi e castagne.

I Parchi e i Musei costituiscono leitmotiv della Valtiberina. Piccoli musei sparsi per i tanti e bellisimi borghi svelano l'attività culturale della zona nelle varie epoche: dal Rosso Fiorentino, ai Della Robbia, passando per Piero della Francesca, Jacopo della Quercia e Pontormo. Tra le riserve naturali spicca quella del Sasso di Simone a Sestino, non dimenticando i Monti Rognosi, la Riserva dell'Alpe della Luna e di Monte Nero.

Sansepolcro: è la città più importante della Valle del Tevere aretina e la Città di Piero della Francesca. Interessante dal punto di vista militare per la sua posizione strategica, Sansepolcro è stata lungamente contesa da guelfi e ghibellini, danneggiata da battaglie e da rovinosi terremoti.

Nonostante le lesioni del tempo, l'assetto urbanistico all'interno della cinta delle mura quadrilaterali, è rimasto quello medioevale, arricchito nei secoli da nobili edifici rinascimentali e barocchi.

Il potere della Borghesia, che aveva fatto grande e potente Sansepolcro, passa di mano nel periodo tardo-feudale durante il domino dei Malatesta (1370-1430, per finire dominata dalla nobiltà fiorentina nel 1441.  Anche sotto la dominazione di Firenze la storia di Sansepolcro prosegue per un altro secolo, ma ha una battuta d'arresto nel '600 trasformatasi in un periodo di vera crisi nel '700, crisi che durerà fino alla metà dell'Ottocento con la nascita del Regno d'Italia. Dopo aver visitato la casa di Piero della Francesca, artista illustre nato proprio in questa città agli inizi del XV secolo, il visitatore troverà le sue opere al Museo Civico, ospitato nel Palazzo Comunale del XIV secolo. In questo Museo è possibile ammirare parecchie opere famose oltre il polittico della "Madonna della Misericordia" (1462) e l'affresco della "Resurrezione" (1463) di Piero della Francesca nel quale si vede Cristo uscire dalla tomba, mentre i soldati romani ai suoi piedi, portano armature rinascimentali e sembrano sospesi nel tempo. Un'altra opera interessante da vedere al Museo Civico di Sansepolcro è la "Crocifissione", di Luca Signorelli, risalente al XV secolo. La Cattedrale romanica di San Giovanni Evangelista è uno fra gli edifici di maggior interesse di Sansepolcro, che si è sviluppata intorno alla grande abbazia benedettina. Sotto il campanile della Badia, l'attuale Cattedrale accoglie il visitatore nelle architetture dipinte da Piero della Francesca, inserendolo magicamente in un altro tempo. Nella Cattedrale l'opera più ammirata è il "Volto Santo", un  Crocifisso ligneo di epoca carolingia. Accanto alla Cattedrale vi è il Palazzo delle Laudi, di forme manieristiche, oggi sede del Comune, e la Loggia delle Laudi (sec. XVI). Cuore del centro storico è la piazza Torre di Berta, nella quale, la seconda domenica di settembre si svolge il tradizionale Palio della Balestra. Durante l'evocazione storica, i costumi indossati dai figuranti, sono ispirati ai dipinti di Piero della Francesca. La chiesa di S. Francesco si trova nella piazza omonima; la costruzione dell'edificio e dell'attiguo convento, primo esempio di stile gotico nella città, avvenne tra il 1258 e il 1321, sul terreno concesso al frate francescano Tommaso da Spello dal Comune di Sansepolcro. All'esterno, la chiesa conserva i caratteri dell'architettura trecentesca: la torre campanaria e, sulla facciata, il portale gotico ad arco trilobo e il grande occhio.  L'interno, completamente rinnovato nel Settecento,  mantiene l'originario impianto a navata unica, tipico degli Ordini mendicanti, l'altare in pietra, a forma di sarcofago con colonne tortili, è datato 1304; da ammirare il bel dipinto di Passignano. A Sansepolcro, oltre ai lavori del suo più famoso cittadino, Piero della Francesca, raccolti nel Museo e ammirabili nelle chiese e nei nobili Palazzi, si può ammirare, nella chiesa di S. Lorenzo, la bella tavola  "Deposizione", di Rosso Fiorentino. Bellissimi affreschi sulla Storia della Passione (1588), si posso ammirare nell’oratorio della Compagnia del Crocifisso, lavoro di Alessandro Alberti e dei fratelli Cherubino e Giovanni.